JAK‑remmer upadacitinib: Benefit‑risk profiel voor de behandeling van RA

De JAK-remmer upadacitinib is onder andere goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige reumatoïde artritis (RA) die onvoldoende hebben gereageerd op een of meer disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD’s) of die niet kunnen verdragen. Binnen het SELECT-programma is een benefit-risk assessment uitgevoerd. Daaruit blijkt dat upadacitinib significant beter is dan placebo, methotrexaat (MTX) en adalimumab wat betreft remissie en lage ziekteactiviteit. De geïntegreerde analyse toonde een vergelijkbare incidentie van adverse events (AE’s)  vergeleken met adalimumab en MTX met uitzondering van een verhoogde incidentie van  herpes zoster en een stijging van creatinefosfokinase (CPK).

Patiënten met een matige tot ernstige actieve RA komen voor behandeling met upadacitinib (eenmaal daags 15 mg) in aanmerking indien zij onvoldoende gereageerd hebben (inadequate responder, IR) op één of meer van de traditionele behandelingen (csDMARD-IR of bDMARD-IR) of deze niet kunnen verdragen. Upadacitinib wordt oraal toegediend en kan worden gebruikt als monotherapie of in combinatie met MTX.¹

Het SELECT-programma omvatte zeven verschillende fase III klinische studies waarin werd gekeken naar de effectiviteit en veiligheid van upadacitinib bij RA-patiënten (csDMARD-IR, bDMARD-IR en DMARD-naïef). In de benefit-risk assessment zijn data van vijf van deze studies samengevoegd namelijk van SELECT-COMPARE, SELECT-BEYOND, SELECT-NEXT, SELECT-MONOTHERAPY en SELECT-EARLY.²

Gunstige effecten van upadacitinib

Upadacitinib zorgde na 12 weken behandeling voor een significant hoger percentage patienten in remissie of lage ziekteactiviteit bij csDMARD-IR patiënten, in vergelijking met patiënten behandeld met adalimumab en placebo (SELECT-COMPARE, alle behandelingen met MTX als achtergrond). Deze resultaten hielden ten minste aan tot week 48. Daarnaast werd een hogere effectiviteit aangetoond op basis van ACR20, ACR50, lage ziekteactiviteit en remissie gedefinieerd door CDAI (respectievelijk ≤ 10 of ≤ 2.8) en DAS28-CRP (respectievelijk < 2.6 of ≤ 3.2) van upadacitinib in vergelijking met placebo in bDMARD-IR patiënten na 12 weken behandeling (SELECT-BEYOND, beide armen met MTX als achtergrond). Ook updacitinib monotherapie liet na 12 of 14 weken behandeling een significant hogere effectiviteit zien bij MTX-IR en MTX- naïeve patiënten, in vergelijking met MTX (SELECT-MONOTHERAPY en SELECT-EARLY) op basis van ACR20, ACR50, ACR70, lage ziekteactiviteit en remissie gedefinieerd door CDAI (respectievelijk ≤ 10 of ≤ 2.8) en DAS28-CRP (respectievelijk < 2.6 of ≤ 3.2).²

Upadacitinib geeft bovendien een snelle respons. Bij verschillende patiënten werden al in week 2 van de behandeling statistisch significante responses gemeten ten opzichte van placebo of MTX. Deze verschillen hielden tenminste aan tot week 48.³

Binnen SELECT-EARLY en SELECT-COMPARE is specifiek gekeken naar de radiografische progressie van gewrichtsschade. Upadacitinib demonstreerde significant betere remming van radiografische progressie, zowel in combinatie met MTX (in MTX-IR patiënten) als in monotherapie (in MTX-naïeve patiënten) ten opzichte van placebo. Dit effect werd gezien in week 24/26 van de behandeling en hield tenminste aan tot week 48.⁴ ˉ ⁵

Deze gunstige effecten zorgden ook voor verbeterd fysiek functioneren en verbeterde Patient Reported Outcomes (PRO’s) over bijvoorbeeld de duur van ochtendstijfheid, kwaliteit van leven, vermoeidheid en pijn. Dit was zichtbaar in alle studies en onder alle patiëntgroepen. In SELECT-COMPARE was een significante verbetering van pijn zichtbaar bij de combinatie van upadacitinib + MTX in vergelijking met adalimumab + MTX. Dit verschil was zichtbaar vanaf week 12 en hield tenminste aan tot week 48.³ ˉ ⁴

Bijwerkingen van upadacitinib

Een verhoogde incidentie van herpes zoster en een stijging van CPK komen bij gebruik van upadacitinib vaker voor dan bij gebruik van MTX of adalimumab.

Binnen alle vijf de SELECT-studies ontwikkelden in totaal 142 patiënten een infectie met herpes zoster. Dit komt neer op een incidentie van 3,4 events per 100 patiëntjaren (3,4E/100PY) en dit is hoger dan bij placebo, MTX of adalimumab. In de meeste gevallen (95%) was de infectie niet ernstig en vaak ging het om een enkel dermatoom (71%). Hogere leeftijd (≥ 65 jaar) en een eerder doorgemaakte herpes zoster infectie zijn risicofactoren. Net zoals geobserveerd bij andere JAK-remmers is de incidentie van herpes zoster hoger in patiënten afkomstig uit Aziatische regio’s.

Stijging van CPK is ook een bekende bijwerking van JAK-remmers. Meestal verloopt dit asymptomatisch en in de SELECT-studies werden geen gevallen van rhabdomyolyse geregistreerd. Het CPK kon stijgen tot vijf keer de bovenwaarde van normaal zonder dat behandeling met upadacitinib gestaakt hoefde te worden. De stijging vond plaats tot week 12 en bleef daarna stabiel.

Upadacitinib laat op korte termijn (op week 14) een verhoogde incidentie van ernstige infecties zien vergeleken met MTX en adalimumab maar niet op langere termijn (op week 48). Zowel op korte als op lange termijn geeft behandeling met upadacitinib 15 mg geen verhoogde incidentie van maligniteiten, cardiovasculaire events en veneuze trombose ten opzichte van MTX en adalimumab.²

Upadacitinib als behandeloptie voor RA-patiënten

Upadacitinib heeft een gunstig benefit-risk profiel. Uit de SELECT-studies is gebleken dat bij behandeling met upadacitinib zowel in combinatie therapie als in monotherapioe, een significant hoger percentage patienten met RA een lage ziekteactiviteit of remissie behaald ten opzichte van placebo, MTX en adalimumab. Ook PRO’s tonen significante verbeteringen aan bij het gebruik van upadacitinib. De incidentie van adverse events op lange termijn is vergelijkbaar met MTX en adalimumab, met uitzondering van de incidentie van herpes zoster en CPK-verhoging. Upadacitinib is een goed alternatief voor patiënten met een matige tot ernstige actieve RA.

Klik hier voor meer informatie over upadacitinib en het studieprogramma > 

 

Referenties:

1. Rinvoq Summary of Product Characteristics, AbbVie Deutschland GmbH & co,KG (www.productinformatie.abbvie.nl).

2. Conaghan PG, Mysler E, Tanaka Y, et al. Upadacitinib in rheumatoid arthritis: A benefit-risk assessment across a phase III program. Drug Saf. 2021;44:515-530.

3. Fleischmann RM, Genovese MC, Enejosa JV, et al. Safety and effectiveness of upadacitinib or adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis over 48 weeks with switch

to alternate therapy in patients with insufficient response. Ann Rheum Dis. 2019;78:1454–62.

4. Fleischmann R, Pangan AL, Song IH, et al. Upadacitinib versus placebo or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results of a phase III, double-blind, randomized controlled trial. Arthritis Rheumatol. 2019;71:1788–800.

5. Van Vollenhoven R, Takeuchi T, Pangan A, et al. Efficacy and safety of upadacitinib monotherapy in methotrexate-naïve patients with moderately to severely active rheumatoid arthritis (SELECT-EARLY): a randomized, double-blind, active-comparator, multi-center, multi-country trial. Arthritis Rheumatol. 2020;72:1607–20.

6. Winthrop KL, Yamanaka H, Valdez H, et al. Herpes zoster and tofacitinib therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2014;66:2675–84.

7. Winthrop KL. The emerging safety profile of JAK inhibitors in rheumatic disease. Nat Rev Rheumatol. 2017;13:234.

NL-RNQ-210109